2008年10月11日
製薬会社における医師の業務 (12)：[開発] 第1相試験��
SAD（single ascending dose）試験、すなわち単回投与試験にはいくつかの目的があります。
まずは、試験を行う薬物候補物質の、人間における安全用量域を絞り込むことです。
動物を用いた毒性試験の結果を元に、ヒトに投与可能な候補用量を算出することが出来ますが、種差などの問題もあり、やはり人間を用いなければ人間に投与する用量は決められません。
抗癌剤などの一部の特殊な領域を例外として、SAD試験では健康な成人（日本では通常男性）8名程度に、まずは想定される安全域の下限の用量の物質を単回――1回だけ投与します。
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この、8名程度の被験者のグループをコホートと呼びます（だいたいどの会社の治験も1コホート8人からなるようです）。
このうち2人には偽薬（プラセボ）が投与されます。お馴染みの二重盲検法が用いられ、被験者も、治験担当医師も、製薬会社側も、どの被験者に実薬が当たり、どの被験者にプラセボが当たるかはわかりません。
この最小用量のコホートで薬物候補物質の安全性が確認されれば、次にもう少し高い用量が、新たな8人の被験者に投与されることになります。
これが「コホート移行」です。
まずは、試験を行う薬物候補物質の、人間における安全用量域を絞り込むことです。
動物を用いた毒性試験の結果を元に、ヒトに投与可能な候補用量を算出することが出来ますが、種差などの問題もあり、やはり人間を用いなければ人間に投与する用量は決められません。
抗癌剤などの一部の特殊な領域を例外として、SAD試験では健康な成人（日本では通常男性）8名程度に、まずは想定される安全域の下限の用量の物質を単回――1回だけ投与します。
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この、8名程度の被験者のグループをコホートと呼びます（だいたいどの会社の治験も1コホート8人からなるようです）。
このうち2人には偽薬（プラセボ）が投与されます。お馴染みの二重盲検法が用いられ、被験者も、治験担当医師も、製薬会社側も、どの被験者に実薬が当たり、どの被験者にプラセボが当たるかはわかりません。
この最小用量のコホートで薬物候補物質の安全性が確認されれば、次にもう少し高い用量が、新たな8人の被験者に投与されることになります。
これが「コホート移行」です。
前述したように、製薬会社で臨床開発の仕事をする医師の仕事のひとつとして、このコホート移行の可否の判断があります。
通常は、1つのコホートへの薬物候補物質の投与が終了し、データが揃った時点で、治験実施計画書や標準業務手順書（SOP：Standard Operating Procedures）に定められたメンバーで構成される安全性検討委員会（呼び名は会社によって微妙に異なります）が召集されます。
このメンバーによって、有害事象の発現の有無やその重症度が確認・評価され、より高い用量の投与が可能かどうかが検討されるのです。
この安全性検討委員会に、ほとんどの場合で、社内医師が名を連ねているわけです。
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コホート移行を何度か繰り返した後、その薬物候補物質を単回投与した場合の安全な用量範囲が決定されます。
SAD試験のもうひとつの重要な目的は、その物質の体内動態を明らかにすることです。
SAD試験においては被験者には短い間隔で頻回に採血が行われ、薬物候補物質の経時的な血中濃度が測定されます。
それに基づいて各用量における最高血中濃度（Cmax）や最高血中濃度到達時間（Tmax）、半減期（t1/2）、血中濃度曲線下面積（AUC）といったパラメーターが算出されます。
SAD試験が薬物動態試験を兼ねているという言い方もできるわけですが、実はこのために、SAD試験は薬物開発戦略上きわめて重要な役割を果たすようになってきました。
薬物の開発戦略の趨勢が、世界同時開発へと移行しつつあるからです。
悪名高きドラッグ・ラグは健在ですが、それでも医療用医薬品の日本と欧米における上市のタイムラグは短縮されてきています。
各製薬会社は、さらにこの時間差を縮めて、新薬を、日本を含めた全世界で同時に発売する戦略を次々と打ち出しています。
その中核をなすのが国際共同治験です。
複数の国でひとつの治験を行い、その結果を用いて参加各国で承認申請を行う戦略で、費用対効果に優れていますが、国際共同治験を可能ならしめるにはいくつかの条件が必要であることが規制当局によって示されています。
そのひとつが、国際共同治験を行おうとしている薬物の体内動態が、治験に参加する各国間で類似していること、なのです。
つまり、第1相試験は国ごとに実施されなければなりません。
そして、例えば、日本と米国で共同治験を行おうとするならば、まず最低条件として、日本人を対象におこなったSAD試験と米国人を対象として行ったSAD試験とで、薬物動態の類似が示されなければならないのです。
日本人と米国人とで半減期や血中能動が異なっていた場合は、その薬物の有効性や安全性が同じ試験の中で同等に評価されるとはみなされないため、国際共同治験は行えません。
その場合は、国内試験を日米それぞれで行うか、それが金銭的に見合わなければ開発そのものを中止する、といったビジネスデシジョンが下されます。
こういった背景があるため、SAD試験は、可能な限り世界同時に、同一プロトコルで行われるようになってきています。
→製薬会社における医師の業務 (13)
通常は、1つのコホートへの薬物候補物質の投与が終了し、データが揃った時点で、治験実施計画書や標準業務手順書（SOP：Standard Operating Procedures）に定められたメンバーで構成される安全性検討委員会（呼び名は会社によって微妙に異なります）が召集されます。
このメンバーによって、有害事象の発現の有無やその重症度が確認・評価され、より高い用量の投与が可能かどうかが検討されるのです。
この安全性検討委員会に、ほとんどの場合で、社内医師が名を連ねているわけです。
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コホート移行を何度か繰り返した後、その薬物候補物質を単回投与した場合の安全な用量範囲が決定されます。
SAD試験のもうひとつの重要な目的は、その物質の体内動態を明らかにすることです。
SAD試験においては被験者には短い間隔で頻回に採血が行われ、薬物候補物質の経時的な血中濃度が測定されます。
それに基づいて各用量における最高血中濃度（Cmax）や最高血中濃度到達時間（Tmax）、半減期（t1/2）、血中濃度曲線下面積（AUC）といったパラメーターが算出されます。
SAD試験が薬物動態試験を兼ねているという言い方もできるわけですが、実はこのために、SAD試験は薬物開発戦略上きわめて重要な役割を果たすようになってきました。
薬物の開発戦略の趨勢が、世界同時開発へと移行しつつあるからです。
悪名高きドラッグ・ラグは健在ですが、それでも医療用医薬品の日本と欧米における上市のタイムラグは短縮されてきています。
各製薬会社は、さらにこの時間差を縮めて、新薬を、日本を含めた全世界で同時に発売する戦略を次々と打ち出しています。
その中核をなすのが国際共同治験です。
複数の国でひとつの治験を行い、その結果を用いて参加各国で承認申請を行う戦略で、費用対効果に優れていますが、国際共同治験を可能ならしめるにはいくつかの条件が必要であることが規制当局によって示されています。
そのひとつが、国際共同治験を行おうとしている薬物の体内動態が、治験に参加する各国間で類似していること、なのです。
つまり、第1相試験は国ごとに実施されなければなりません。
そして、例えば、日本と米国で共同治験を行おうとするならば、まず最低条件として、日本人を対象におこなったSAD試験と米国人を対象として行ったSAD試験とで、薬物動態の類似が示されなければならないのです。
日本人と米国人とで半減期や血中能動が異なっていた場合は、その薬物の有効性や安全性が同じ試験の中で同等に評価されるとはみなされないため、国際共同治験は行えません。
その場合は、国内試験を日米それぞれで行うか、それが金銭的に見合わなければ開発そのものを中止する、といったビジネスデシジョンが下されます。
こういった背景があるため、SAD試験は、可能な限り世界同時に、同一プロトコルで行われるようになってきています。
→製薬会社における医師の業務 (13)
